Anche nella zona dove attualmente sorge il borgo di Prestine, abbastanza isolata e laterale alla Valle Camonica, ma non distante dall'antichissimo sentiero che saliva verso il passo di Crocedomini, sono state rilevate tracce di primitivi insediamenti umani, di epoca preistorica. Più recentemente sono stati trovati alcuni reperti databili al periodo della dominazione romana. Nella zona denominata "Còren dei Pagà" (Roccia dei Pagani - nome diffusissimo in tutta la Valle Camonica che indicava luoghi, di solito elevati, in cui gli antichi sacerdoti - Druidi - celebravano la loro unione con la spiritualità della natura) doveva sorgere un castelliere di antichissima origine, trasformato poi in una possente rocca o castello i cui resti erano ancora chiaramente visibili alla fine del secolo scorso (1870). Notevoli e certe sono le testimonianze di una vasta zona fortificata e abitata: in una cascina posta nei pressi di un'altra rupe chiamata "èl Castelar", raggiungibile lungo via Castello, sono ancora visibili una bella arcata a tutto sesto, alla porta della stalla e un grande muro di sostegno in pietre lavorate e intorno al prato altri ruderi. Questo sito fu certamente luogo di rifugio e riparo per le genti camune della montagna circostante durante le scorribande di predoni e di sbandati che in epoca post-romana e medioevale transitavano in zona e compivano le loro predazioni contro le indifese popolazioni contadine. La posizione defilata e poco esposta della valletta e del minuscolo altopiano su cui sorgeva l'antico borgo di Prestine ha fatto si che la storia di questo piccolo paese in parte si distinguesse da quella di tanti altri paesi montani della Valle Camonica. Poco accessibile e con un terreno poco produttivo e scarsamente coltivato, di questa piccola e scoscesa zona non si hanno, in epoca medievale, riferimenti alle solite investiture feudali da parte del vescovo di Brescia, che aveva il titolo di Duca della Valle Camonica, e la piccola comunità, molto chiusa e indipendente, godeva di una certa autonomia politica e di culto. Questa relativa libertà non dispensava però i Prestinesi dal pagare le decime all'antica e vasta pieve di Cividate da cui dipese per il fonte battesimale fino a quando questo venne concesso (dopo lunghe e difficili trattative) anche al non lontano paese di Bienno a cui poi Prestine fece riferimento. Nata nel Medio Evo come forma di protezione dalla presenza di "forestieri" che (scarsi) volevano, dopo avere avuto la residenza, entrare a pieno diritto nella amministrazione del paese, sopravvive tuttora (come in altri paesi della Valle Camonica), la "Società degli Originari": un accordo tra cinque antiche famiglie prestinesi sull'uso delle malghe e dei boschi comunali. Nel 1432, dopo che la Valle Camonica era già stata in gran parte conquistata dalle truppe della Serenissima Repubblica di Venezia, una grossa banda di famigli e balordi agli ordini di Antonio Federici di Edolo che per convenienza politica si era alleato alle truppe del duca di Milano Filippo Maria Visconti, compì una sanguinosa, violenta e improvvisa incursione nel paese che venne in gran parte danneggiato e dato alle fiamme. Ma, rimasta fedele e legata alla Repubblica di San Marco, la piccola comunità di Prestine fu risarcita da questi danni, nel febbraio 1433, con una ordinanza del Senato Veneto, che concedeva l'esonero da ogni imposta per il periodo di dieci anni. Questi privilegi (che erano abbastanza frequenti verso quelle comunità che avevano subito danni naturali o dovuti a nemici della Repubblica) vennero poi riconfermati più volte in seguito (anche se in modo limitato). Infatti il Rettore veneto Giovanni da Lezze nel 1610 annotava nel suo "Catastico" come "Prestine fosse separato dall'università della Valle Camonica e dal suo estimo e pagasse separatamente le imposte". In quel tempo erano registrati al catasto veneto 2 fucine e 2 mulini, che rispecchiavano chiaramente le occupazioni degli abitanti, dediti specialmente all'agricoltura e alla pastorizia ma in buona parte anche alla lavorazione delle "ferrarezze" (lavorazione del ferro e delle sue leghe). Come per la vicina e più importante Bienno, molto nota, anche fuori dalla Valle Camonica, era la produzione locale di lamiere, grondaie, padelle e attrezzi per l'agricoltura. Tragico fu, per Prestine, il 1634: una grossa frana, staccatasi dalle pendici delle montagne a est del paese, a causa delle continue e persistenti precipitazioni che avevano colpito la zona da giorni, invase e ostruì completamente l'alveo del torrente Grigna che ingrossato a dismisura straripò e, allagando il borgo, portò alla distruzione di alcune abitazioni e della parrocchiale che erano posti nei pressi del tumultuoso corso d'acqua. Una alluvione simile fu segnalata anche nel 1905, fortunatamente i danni non furono rilevanti e non vi furono vittime. Nel 1927, per la legge che prevedeva l'accorpamento dei centri più piccoli con quelli più popolosi, Prestine fu aggregato al più importante e vicino comune di Bienno ma nel dopoguerra, nel 1947, riacquistò la sua indipendenza amministrativa.